REVISTA ARGENTINA DE CIRUGÍA CARDIOVASCULAR / Vol. I - N° 1 / Setiembre - Octubre - Noviembre 2003

ARTÍCULO DE REVISIÓN
BIO-ASISTENCIA CARDÍACA*

SUMMARY

CARDIAC-BIO-ASSIST

   A revision about utilization of biological assistant procedures is made in patients with severe heart failure refractory to maximal medical treatment as well as it alternative utilization when there are limitations for heart transplantation performance.
   The latissimus dorsi utilization in the surgical procedure of dynamic cardiomyoplasty in congestive cardiac failure is described as well as in patients with only right cardiac failure and after ventricular tumor resection. Surgical procedures used in these situations are described, as well as different cardio-myostimulators, and clinical experiences together with its results.
   A comparative study, with SF questionnaire, as regards quality of life through a follow up among patients who received different treatments (heart transplantation and cardiomyoplasty) and conclusion about utilization of dynamic cardiomyoplasty as alternative method to heart transplantation.
   On the other hand, new advances made with autologous cells implantation are presented, in experimental experience and in worldwide clinical trials in end-stage heart failure treatment, as well as the different types of cells which are used, the different forms of implantation and the evaluation after it to corroborate or not succeful.
   In the end, a reflection about future perspectives and new lines of research in this pathology with increasing prevalence as well as another pathologies where cells culture and implantation can obtain important advances in the treatment of multiple diseases.

Key words
Bio assist circulatory - Dynamic cardiomyoplasty - Cells-cardiomyoplasty - Heart failure

INTRODUCCIÓN

   La insuficiencia cardíaca congestiva es causada por una disminución en la contractilidad y elasticidad miocárdica debido a una sobrecarga mecánica o a un defecto originado en la fibra miocárdica. La alteración en la función diastólica está intrínsecamente relacionada con la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca. A pesar de la amplia variación y diversidad etiológica de la insuficiencia cardíaca congestiva, la fisiopatología es en sumo grado constante. El factor predominante es la alteración de la contractilidad miocárdica y de la compliance que tiene por resultado un incremento estructural del volumen de la cámara ventricular, seguido por un proceso patológico de remodelamiento.


Procedimientos de bioasistencia circulatoria

   El tratamiento de pacientes en estadios finales de insuficiencia cardíaca es un desafío diario en cirugía cardíaca. El trasplante cardíaco (TxC) es una opción limitada para estos estadios finales de insuficiencia cardíaca debido a la escasez de órganos donados. Los aparatos de asistencia circulatoria izquierda están actualmente bajo investigación como terapia permanente para los estadios finales de la insuficiencia cardíaca, pero el implante exitoso a largo plazo de estos aparatos se halla limitado por la alta tasa de infecciones y por el alto costo de los dispositivos y del seguimiento.
   El propósito de los procedimientos de bioasistencia cardíaca es el de restaurar o aumentar la función de bomba del corazón usando los músculos electroestimulados del mismo paciente, ya sea envolviéndolo alrededor del ventrículo izquierdo, del derecho o de ambos (cardiomioplastía) de la aorta ascendente o descendente (aortomioplastía), de la aurícula derecha (atriomioplastía), o alrededor de ventrículos artificiales extraaórticos (ventrículos de músculo esquelético). Una nueva propuesta emergente, llamada “cardiomioplastía celular”, consiste en el uso de células autólogas indiferenciadas (mioblastos esqueléticos o lisos, células de médula ósea), las cuáles son trasplantadas en el miocardio patológico después de un período, en algunos casos, de 3 semanas de cultivo celular in vitro. El objetivo de la cardiomioplastía celular es la regeneración del miocardio lo que puede contribuir potencialmente a mejorar las funciones ventriculares sistólica y diastólica. Las técnicas de bioasistencia cardíaca pueden actuar exitosamente sobre el remodelamiento ventricular y mejorar la función cardíaca (1, 2).


Cardiomioplastía dinámica con dorsal ancho

   El soporte biológico de esta operación consiste en la electroestimulación crónica del dorsal ancho la cuál induce una adaptación fisiológica del músculo esquelético al trabajo cardíaco. Las fibras musculares rápidas de metabolismo glucolítico sensibles a la fatiga (tipo II) son transformadas en fibras musculares de metabolismo oxidativo lento resistente a la fatiga (tipo I).
   Técnicamente, el procedimiento de la cardiomioplastía (CMP) es una combinación de cirugía cardíaca y plástica con ingeniería biomédica. El objetivo es prolongar y mejorar la calidad de vida de los pacientes que padecen de una insuficiencia cardíaca crónica severa y que no responden al tratamiento médico. En la CMP, la musculatura del mismo sujeto es utilizada lo cual excluye el riesgo de rechazo y, por lo tanto, el tratamiento inmunosupresor no es necesario (3-5).
   La CMP dinámica ha sido realizada mundialmente en más de 1500 pacientes, de los cuáles 114 casos fueron operados en nuestra institución. Además, 75 pacientes fueron operados por nuestro equipo en el exterior, en el ámbito de un programa cooperativo internacional.


Indicaciones

   La CMP es recomendada a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica severa. La insuficiencia miocárdica isquémica (pacientes que presentaron sucesivos infartos o uno muy extendido), así como la cardiomiopatía dilatada (generalmente de origen desconocido) son consideradas indicaciones para la CMP. Las cardiomiopatías hipertróficas u obstructivas, sin embargo, son excluidas para CMP.
   El momento para realizar una CMP puede ser decidido de acuerdo con los resultados postoperatorios requeridos. La ventaja hemodinámica de la CMP sólo es obtenida después de una demora de varias semanas que corresponden al período de adaptación del dorsal ancho (DA) a su nueva función de asistencia cardíaca. Por lo tanto, la función miocárdica residual tiene que ser tenida en cuenta en la selección del paciente (Tabla 1).

Técnica quirúrgica de la cardiomioplastía

   El procedimiento quirúrgico consiste en la disección y transposición dentro del tórax del DA, el cuál será posicionado alrededor de ambos ventrículos. Después el DA será crónicamente electroestimulado en sincronía con la sístole ventricular (3,6).
Procedimiento operatorio. Consta de 3 etapas:
Primera etapa: disección del DA por una incisión torácica lateral izquierda, elevación del DA, implantación de los electrodos de estimulación en el músculo, el cual es introducido dentro del tórax a través de una ventana creada por la resección parcial de la segunda costilla.
Segunda etapa: envoltura del corazón con el músculo por medio de una esternotomía, sin circulación extracorpórea.
Tercera etapa: electroestimulación sincrónica músculo-corazón, implantando electrodos cardíacos de sensado y un generador específico de pulsos (cardiomioestimulador).

Cardiomioestimulador

   El poder contráctil del músculo esquelético es el mayor componente de la bioasistencia cardíaca en la cardiomioplastía dinámica, la aortomioplastía, la atriomioplastía y en ventrículos músculo-esqueléticos. Este poder puede ser producido por aparatos específicos que sensan una contracción cardíaca, y entonces estimulan eléctricamente el músculo esquelético con múltiples pulsos para provocar una contracción que es sincrónica con las contracciones cardíacas.
   Diversos generadores de pulsos fueron fabricados e implantados en pacientes: Cardio-Myostimulator y Transform System (Medtronic Inc.), Myostim (Telectronics Pacing Systems, Inc), Myos (Biotronik, Berlín, Alemania), Stiminak y EKS (Moscow Engi-neering Physics Institute), y recientemente LD-Pace (CCCUruguay) (8).
   Nuevos dispositivos han sido diseñados para el desarrollo automático de un régimen de trabajo-reposo, y uno con ausencia o disminución de las contracciones del DA por varias horas cada día, con el fin de evitar los cambios patológicos que podrían resultar como consecuencia de una sobreestimulación muscular excesiva.


Mecanismo de acción de la cardiomioplastía

   Los múltiples mecanismos de acción de la cardiomioplastía dinámica son:
1) asistencia sistólica,
2) limitación de la dilatación ventricular,
3) reducción del estrés de la pared ventricular (poco efecto),
4) efecto reverso de la remodelación ventricular debido a su efecto activo de cincha.
   La CMP conduce a un incremento en la masa ventricular por la adición de una nueva pared ventricular contráctil la cual permite, a su vez, restablecer la relación entre la masa y el diámetro ventricular en la cardiomiopatía dilatada (9-11).


Experiencia clínica

Población de pacientes: 114 pacientes con edades entre 15 y 72 años (media 51 años) fueron operados en nuestra institución. Todos los pacientes presentaban una insuficiencia cardíaca severa refractaria a una terapia farmacológica máxima, 88 estaban en clase funcional III (NYHA) y 26 en clase IV. La fracción de eyección promedio del ventrículo izquierdo (FEVI) fue del 17 %. El volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo fue de 178±31 ml/m2. La causa del fallo cardíaco fue isquémica en 59 pacientes, cardiomiopatía dilatada en 48 pacientes y tumores ventriculares en 7 pacientes.
   La patología asociada (hipertensión pulmonar, diabetes, etc.) estuvo presente en el 60%. La técnica ha evolucionado desde “la fijación abierta” (58 pacientes), a “la ligera sutura envolvente” (43 pacientes), a “las técnicas mini-invasivas” (13 pacientes).
   La operación fue realizada en dos etapas en 6 pacientes de alto riesgo con insuficiencia de la válvula mitral o arritmias severas. Fueron realizados procedimientos asociados en 26 pacientes (cirugía coronaria: 14; valvular: 12).

Resultados: la evolución postoperatoria fue a menudo crítica (síndrome de bajo volumen minuto en un 30%), particularmente en los de etiología isquémica. En el 35% fue usado el balón de contrapulsación (IABP) en el postoperatorio. La mortalidad hospitalaria fue del 53% entre 1985-1987, 13% entre 1988-1997 y 5% desde la introducción de las técnicas mini-invasivas.
   La clase funcional promedio (NYHA) fue 3.3 preoperatoria y 1.4 postoperatoria. Los estudios hemodinámicos postoperatorios mostraron mejoría significativa en la fracción de eyección (21% a 31%) y en el índice cardíaco (1.9 a 2.8 l/mn/m2). La evaluación ecocardiográfica sugiere que la cardiomioplastía dinámica revierte la remodelación ventricular del VI y mejora la contractilidad del VI y la eficiencia del trabajo cardíiaco en un 70% de los casos.
   Los estudios clínicos mostraron una mejora en la capacidad de respuesta durante el ejercicio, así como en la disminución de la medicación del paciente. Además, se notó una disminución en aquellos casos en los cuales se hubiera requerido hospitalización (12-14).
   La sobrevida a largo plazo de los pacientes luego de la cardiomioplastía fue del 50% a los 8 años (equivalente en nuestro hospital a la de los trasplantados).
   Diez pacientes requirieron TxC con una postergación promedio luego de la CMP de 39 meses, sin encontrar dificultades técnicas mayores.
   Todos los pacientes sobrevivieron a la operación y fueron dados de alta del hospital.


Comparación de calidad de vida entre cardiomioplastía y trasplante cardíaco

   El objeto de este estudio fue comparar calidad de vida entre dos grupos de pacientes que recibieron en nuestro hospital dos tipos de tratamiento quirúrgico: CMP (n:33) y TxC (n:63). La calidad de vida fue evaluada por el SF36 cuestionario, 9,7±3 años después de la operación. Los dos grupos no diferían en sexo y edad (15-16).
   No hubo diferencias significativas en los subscores o sus componentes. Los scores de componentes físicos fueron respectivamente 42.2 ± 10.9 vs. 43.5±9.5 y los de componentes psíquicos fueron 49.5±11.9 vs. 46.4±11.0, para (CMP) y (TxC) respectivamente, muy cerca de los scores estandarizados para la población general (50±10). Estos resultados así como la clase funcional (NYHA) no cambiaron luego de los controles realizados entre el momento de la intervención y el momento de la evaluación.
   Estos resultados muestran que la calidad de vida es globalmente preservada con la CMP así como con el TxC, varios años después de realizada la cirugía. Tales datos estimulan la elección de la CMP en casos con contraindicación para el TxC o cuando la lista de espera para trasplante es demasiada larga.

Cardiomioplastía ventricular derecha

   La función ventricular derecha crónicamente deprimida representa un desafío terapéutico irresuelto en cirugía cardíaca. A pesar de los recientes avances en terapias médicas y quirúrgicas, el pronóstico continúa siendo pobre y la calidad de vida de los pacientes es frecuentemente inaceptable (17). El ventrículo derecho puede fallar debido a una enfermedad primaria o secundaria a un fallo ventricular izquierdo. Anomalías congénitas, displasia del VD, miocarditis, cardiopatías isquémicas y cardiomiopatía son las etiologías más frecuentes del fallo primario del VD.
   Basado en el progresivo conocimiento adquirido en la selección y el tratamiento de pacientes, nosotros aplicamos modificaciones al proce-dimiento clásico de CMP usando también el músculo DA izquierdo para realizar una CMP específica sobre el VD (18).

Experiencia clínica: entre 189 pacientes sometidos a CMP por nuestro equipo, 8 pacientes consecutivos con insuficiencia ventricular derecha fueron tratados con CM derecha en nuestra institución. La etiología de la insuficiencia cardíaca derecha fue displasia ventricular derecha arritmógena en 5 casos, cardiomiopatía isquémica en 2 casos y enfermedad de Uhl en 1 caso. Todos los pacientes tenían un estadio avanzado de insuficiencia cardíaca, con 7 casos en clase funcional III (NYHA) y 1 en clase funcional III/IV. La fracción de eyección del ventrículo derecho (FEVD) medida por radioisótopos fue 20±9.7% y la FEVI fue 37±12%.

Técnica quirúrgica: después de la disección del DA, de la implantación de los cables de marcapaso y de la introducción dentro del tórax, el flap del DA fue colocado sobre las paredes libres, anterior y diafragmática del VD. Después el extremo distal del DA fue fijado en la parte posterior del saco pe-ricárdico tan lejos como fue posible, en la unión entre las caras posterior y diafragmática del mismo con suturas interrumpidas. Con el objeto de sincronizar las contracciones del corazón y del DA, 2 electrodos epicárdicos de sensado fueron insertados en la pared del VI. Estos no pueden ser colocados en el VD debido a la enfermedad del miocardio.

Resultados: siete pacientes están vivos teniendo una notable calidad de vida. Cinco de ellos están en clase funcional I (NYHA) y 2 en clase II. Sólo un paciente murió en el 7° año del postoperatorio debido a un accidente cerebro vascular mientras estaba en clase funcional II. La FEVD promedio en el postoperatorio es 32±11.3% (16-51%) y la FEVI es 51±14.3%.

Conclusiones: la pared miocárdica y la cavidad del VD parecen estar mejor adaptadas que el VI cuando es asistido por un DA electroestimulado. Las características hemodinámicas (principalmente las presiones de llenado) y el espesor del miocardio del VD puede ser más fácilmente comprimido durante la sístole por el DA estimulado. Además, anatómicamente el VD puede ser ampliamente rodeado por el DA izquierdo, el cual puede ser posicionado en una manera que las fibras musculares pueden ser orientadas perpendicularmente al septum ventricular. Los resultados de 10 años de seguimiento demostraron mejoras hemodinámicas y funcionales posteriores a la cardiomioplastía derecha, sin mortalidad postoperatoria ni tampoco disfunción postoperatoria del VD a largo plazo relacionado con óbitos. Nosotros creemos que CMP del VD asociada con cirugía de la válvula tricúspide, cuando es necesaria, debería ser un tratamiento efectivo para la insuficiencia cardíaca severa.

Cardiomioplastía secundaria a resección de tumores ventriculares

   Aunque el TxC ha sido utilizado para la remoción completa de tumores ventriculares, la resección quirúrgica completa con reconstrucción ventricular es factible, tanto para pacientes con tumores benignos que serían probablemente curados, como para otros con tumores malignos que tendrían un mejor pronóstico. En el siguiente estudio, la resección quirúrgica extensa y completa de los tumores ventriculares fue seguida por una reconstrucción ventricular anatómica usando el mismo proce-dimiento quirúrgico de la CMP.

Experiencia clínica: siete pacientes (4 mujeres) con edad promedio de 32.7 años (entre 22 y 55 años) fueron sometidos a resección tumoral y a procedimiento de CMP. Los síntomas clínicos más comunes fueron eventos sincopales, taquiarritmias e insuficiencia cardíaca. Los tumores cardíacos fueron primarios en 6 pacientes y enfermedad metastásica en uno. Los tipos histológicos fueron fibroma (2 pacientes), y sarcoma, linfosarcoma, hemangioma, lipoma y metástasis de angiosarcoma, respectivamente, en los otros 5 pacientes.

Técnica quirúrgica: la cirugía consiste en 4 etapas: a) resección del tumor, b) resección de la arteria coronaria cuando es invadida por el tumor y posterior cirugía coronaria, c) reconstrucción valvular cuando es posible, o su reemplazo, d) reconstrucción de la pared ventricular con un parche pericárdico para cerrar el defecto ventricular (neo-endocardio), cubierto por el flap del DA electro-estimulado (neo-miocardio) (19).

Resultados: todos los pacientes sobrevivieron a la cirugía pero fueron reportadas dos muertes postoperatorias tardías. Entre los pacientes sobrevivientes, las complicaciones tempranas jugaron un rol importante en el postoperatorio y fueron arritmias, bloqueo A-V que requirieron marcapasos de doble cámara, insuficiencia respiratoria e insuficiencia cardíaca. Dos pacientes fueron asistidos con IABP en el postoperatorio. En el seguimiento postoperatorio (media 72.4 ± 8.5 meses) fue observada una mejoría en el estado funcional de los pacientes. Estos pasaron de una clase funcional (NYHA) media de 2.8 a 1.2.

Conclusiones: el rol de la CMP dinámica en pacientes con grandes tumores ventriculares está basado en el principio de que este procedimiento ofrece la posibilidad de reconstruir la pared ventricular contráctil, y de este modo la preservación del tamaño y la forma adecuadas de la cavidad ventricular residual. Por otra parte, en tumores malignos, esta técnica permite una amplia resección de la enfermedad sin recidivas, evitando el TxC.
   Nosotros creemos que la CMP está bien adaptada para reconstruir la pared ventricular luego de la resección tumoral. Históricamente fue necesario adaptar esta técnica para esta enfermedad. En tal sentido fue racional crear una nueva pared ventricular, usando pericardio autólogo para reemplazar el endocardio, tomando como ventaja su hemocompatibilidad. Secundariamente, el DA electroestimulado fue usado para reemplazar el miocardio resecado. Nuestra táctica quirúrgica para reconstruir las cámaras ventriculares, luego de la resección del tumor, trata de preservar al máximo las características anatómicas y funcionales de cada ventrículo, incluyendo el aparato valvular y una cámara ventricular complaciente. La excelente evolución a largo plazo sin recurrencias, disfunción ventricular y/o complicaciones tromboembólicas implica que la CMP puede ser recomendada como una alternativa al TxC para tumores ventriculares de gran tamaño (19).

CONCLUSIONES

   La CMP del dorsal ancho fue indicada en pacientes que presentaban insuficiencia cardíaca severa derecha o izquierda, para reconstrucciones ventriculares luego de resecciones tumorales. Los resultados de la CMP mejoraron con la experiencia, a través de una rigurosa selección de los pacientes, de acuerdo con progresos en la técnica quirúrgica y por mejores resultados en los cuidados postoperatorios. El TxC es técnicamente posible después de una CMP. Los factores de riesgo que han sido identificados generaron una indicación más precisa, una más baja mortalidad operatoria y una mayor utilización de esta operación.
   La mejora en la función ventricular observada luego de la CMP deriva de la acción directa de la contracción sincronizada y del efecto de cincha que ayuda al proceso de reversión del remodelado ventricular y a la disminución del estrés de la pared ventricular. Los avances tecnológicos incorporados en los nuevos cardiomioestimuladores y los nuevos protocolos de electroestimulación probablemente mejorarán la preservación muscular a largo plazo así como los beneficios hemodinámicos de la misma (20, 21). Mejoras clínicas han sido reportadas sobre la base de sólidos hallazgos durante el seguimiento de pacientes con CMP. Beneficios hemodinámicos han sido demostrados en aproximadamente 70% de los pacientes con CMP. La mortalidad luego de la misma ha sido significativamente mayor en pacientes con Clase Funcional IV (NYHA) persistente, mostrando que este proce-dimiento necesita ser indicado antes de lo que es indicado el TxC (22). La sobrevida a largo plazo es equivalente para la CMP y para el TxC; 50% a 8 años. Sin embargo, el principal problema en el TxC es la mortalidad en lista de espera: 15 a 50% dependiendo del país. Este no es un problema que exista con la CMP.
   Mundialmente, hay miles de pacientes en clase funcional III en los cuáles la calidad de vida y capacidad de respuesta al ejercicio ha empeorado a pesar del uso del tratamiento médico máximo, justificando la indicación de la CMP dinámica (23).

CARDIOMIOPLASTÍA CELULAR

   Los recientes avances en biología celular y molecular permitieron el desarrollo de nuevas terapias para la insuficiencia cardíaca. Uno de los más innovadores consiste en el trasplante de células autólogas diseminadas en el miocardio para la regeneración del músculo cardíaco. Esta propuesta es llamada “cardiomioplastia celular”. El miocardio adulto no puede repararse efectivamente luego de un infarto debido al limitado número de células madres (stem cells). Por lo tanto, muchas de estas injurias son irreversibles. Por esta razón, las estrategias de trasplante celular han sido diseñadas para reemplazar las células dañadas con células que pueden realizar el trabajo cardíaco, ya sea por causas isquémicas o por cardiomiopatías idiopáticas (24-25).
   El injerto de células sanas dentro del miocardio enfermo tiene un potencial enorme como nueva estrategia para el tratamiento de la patología cardiovascular. La CMP consiste en el implante de células que aportan al crecimiento de nuevas fibras cardíacas y al desarrollo de angiogénesis en el miocardio dañado, y eso puede contribuir a mejorar las funciones ventriculares sistólicas y diastólicas, y a revertir el proceso postisquémico de remodelación (26).
   Las posibilidades clínicas actuales en terapia celular para la insuficiencia cardíaca son las del trasplante dentro del miocardio dañado de diferentes tipos de células tales como: mioblastos autólogos (originados del músculo esquelético), stem cells de médula ósea, stem cells de sangre periférica, células del músculo liso, angioblastos y células endoteliales (27-30).
(Tabla 2)
   Varios tipos de células han sido estudiados como donantes para inducir miogénesis luego del infarto cardíaco; asimismo, un creciente interés ha surgido en la producción de angiogénesis cardíaca.
  Estas técnicas contienen un importante potencial como coadyuvante del trasplante celular miogénico induciendo neovascularización en el miocardio injuriado, porque la mortalidad del mioblasto esquelético, luego del implante en la zona de miocardio infartado altamente fibrótica, parece ser alta ya que la provisión de oxígeno y nutrientes son limitados dentro de la cicatriz del infarto.

INDICACIONES

I. Cardiomiopatía isquémica
   Las aplicaciones clínicas del trasplante celular deben hacerse en pacientes que presentan una disfunción cardíaca debido a un infarto de miocardio extenso, sin posibilidades de revascularización quirúrgica o percutánea. Los objetivos de la CMP celular son limitar la expansión del infarto y el remodelamiento cardíaco, y regenerar al miocardio.
   Los pacientes con infarto de miocardio del ventrículo derecho y con insuficiencia de la válvula mitral de origen isquémico también pueden ser incluidos.

II. Cardiomiopatía isquémica dilatada
   Las cardiomiopatías de origen no isquémico son también una de las mayores causas de insuficiencia cardíaca, con altas tasas de mortalidad. El trasplante celular puede ofrecer nuevas esperanzas en esta enfermedad restaurando la función cardíaca deteriorada. La CMP celular puede mejorar la función cardíaca en pacientes con miocardiopatía dilatada, ya que las células injertadas parecen tener una mejor sobrevida en el miocardio receptor porque la irrigación miocárdica en esta patología no está significativamente deteriorada (25).

MECANISMO DE ACCIÓN

   Los múltiples mecanismos de acción de la CMP propuestos son: disminución del tamaño de la cicatriz del infarto, limitación del remodelado ventricular postisquémico, mejoramiento del engrosamiento de la pared ventricular y de la compliance, y un incremento de la contractilidad miocárdica regional. Cuando las células esqueléticas son usadas para CMP celular, la secuencia de acción parece ser la siguiente: las células trasplantadas dentro del miocardio primero actúan sobre la disfunción diastólica y luego, cuando están suficientemente organizadas en miotubos y miofibras, mejoran la actividad sistólica (31-33).
   La técnica de abordaje usada para implantar las células debería influenciar en la eficacia de la CMP celular. La mortalidad celular luego del trasplante parece ser importante cuando ellas son injertadas en el centro de cicatrices isquémicas altamente fibróticas, dado que hay una gran limitación en el aporte de oxígeno y nutrientes al miocardio con isquemia crónica. El implante de células en las áreas perinfarto puede mejorar las tasas de sobrevida, entonces el tamaño de la cicatriz del infarto puede estar sometido a una reducción centrípeta.
   Es posible que inyecciones periódicas de células sean necesarias para reducir progresivamente las cicatrices del infarto en cardiomiopatías isquémicas o para una mejoría gradual en cardiomiopatías no-isquémicas. Esta estrategia debería ser facilitada por el desarrollo de catéteres percutáneos para los procedimientos de implante celular reiterados.

PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN

   Los siguientes estudios experimentales han sido desarrollados en nuestra institución:

1. Evaluación segmentaria de la función miocárdica
Mioblastos autólogos obtenidos del músculo esquelético fueron implantados en la pared del VI en un modelo experimental de aquinesia ventricular parcial. Se desarrolló insuficiencia cardíaca crónica con la inyección local de cardiotoxina de serpiente (C 9759, Sigma Chem.) en la pared del VI de una oveja, a través de una minitoracotomía. Los estudios ecocardiográficos (Colorkinesis, Hewlett Packard Sonos 5500) fueron realizados después de la aplicación de la toxina, luego de las inyecciones de células y a los 2 meses del implante de éstas. El implante de mioblastos fue asociado con la recuperación de la motilidad miocárdica regional: mejoró la motilidad regional y hubo reversión parcial del remodelado ventricular en el grupo con células implantadas (34).

2. Electroestimulación luego de cmp celular
Los principios de condicionamiento electrofisiológicos de fibras musculares fueron aplicados por nuestro grupo en CMP celular. Un modelo de infarto de miocardio fue realizado en ovejas. Los mioblastos autólogos cultivados fueron implantados 3 semanas más tarde dentro y alrededor del área infartada. La electroestimulación de la aurícula sincronizada con ambos ventrículos fue entonces realizada utilizando electrodos epicárdicos. La evaluación a los 2 meses mostraba un incremento en la expresión de miosina lenta y una mejor organización de las células trasplantadas en la pared ventricular, comparados con los grupos control no electroestimulados. Estas modificaciones histoquímicas en el tejido muscular parecen estar mejor adaptadas para realizar el trabajo cardíaco. La resincronización cardíaca simultánea puede también ser obtenida por vía endoluminal (35).

3. Implantación celular endoventricular
Nosotros estudiamos las posibilidades de implantación celular endoventricular en un modelo experimental en ovejas de infarto de miocardio. La implantación celular transcutánea fue realizada usando un catéter específico (NOGA Biosense) bajo la guía de un mapeo electro-anatómico. El sistema Biosense permite la precisa guía del catéter hacia la zona infartada. Las células viables fueron detectadas posteriormente en los sitios de implante. Con este método pueden ser realizados procedimientos de implantes celulares periódicos.

4. Asociación de factor angiogénico de crecimiento con CMP celular
La distribución de factores de crecimiento angiogénico y de implante celular han sido propuestos para pacientes que presentan infartos de miocardio sin posibilidades de revascularización percutánea o quirúrgica. El objeto de este estudio fue comparar los efectos de estas técnicas en un modelo isquémico en ovejas. Un infarto de miocardio fue creado por la ligadura de dos ramas coronarias (descendente anterior y diagonal) y luego fueron estudiados tres grupos: grupo factor de crecimiento endotelial (VEGF), grupo con implante celular, y grupo asociando implante de células con inyección local de VEGF.

5. Terapia celular para cardiomiopatía dilatada
Un modelo de cardiomiopatía dilatada fue inducido por una estimulación rápida en ovejas. Luego de 4 meses de estimulación a 240 latidos por minuto, fue obtenido un modelo de insuficiencia cardíaca. La CMP celular fue realizada usando mioblastos autólogos cultivados e inyectados a través de múltiples sitios de punción entre las arterias coronarias en ambos ventrículos. También fueron realizados estudios hemodinámicos e histológicos posteriores.

EXPERIENCIA CLÍNICA

   Tres trabajos clínicos multicéntricos han sido iniciados por nuestro grupo.
   1. Implantación quirúrgica de mioblastos esqueléticos autólogos, previamente cultivados, en cicatrices miocárdicas postinfarto, coincidiendo con cirugías cardíacas. Luego de una biopsia muscular, los mioblastos son cultivados durante 3 semanas en suero del paciente, el cual se obtiene por plasmaféresis. Los pacientes tratados con cultivos celulares con suero autólogo están libres de arritmias cardíacas, esto elimina la necesidad de la implantación de un desfibrilador.
   2. Implantación quirúrgica de células de médula ósea movilizadas (células CD133+) en cicatrices postinfarto de miocardio. Este protocolo está basado en la utilización de una subpoblación de células de médula ósea, las CD133+, progenitoras presentes en un pequeño porcentaje en la médula humana, y con una tendencia a diferenciarse en verdaderos hemangioblastos y células musculares. Células expresando antígeno de superficie AC133 son ricas en progenitores angioblastos y pueden ser aisladas por biopsias de médula ósea o movilizadas de sangre periférica con G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos).
   3. Implantación quirúrgica de células de médula ósea en pacientes que presentan una regurgitación de la válvula mitral severa postisquémica. El trabajo clínico incluye pacientes randomizados presentando cicatrices ventriculares postisquémicas del VI (aquinéticas y metabólicamente no viables), y con indicación quirúrgica de reparo valvular. Las AC133+ son aisladas con tecnología específica aprobada e implantadas durante la cirugía cardíaca. Las células son implantadas en la pared ventricular posterior izquierda y en el músculo papilar, usando un acceso simultáneo con inyección endoventricular y epicárdica. La regurgitación mitral isquémica es una enfermedad valvular distinta en eso, a diferencia de valvulopatías orgánicas, las anormalidades del VI no son la consecuencia sino la causa de la enfermedad valvular. La regurgitación mitral isquémica es más una patología del músculo que de la valva y las características de la coronariopatía subyacente son factores importantes de la presentación clínica y del pronóstico.

PERSPECTIVAS

   El seguimiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) ha movilizado un creciente número de grupos de investigadores en los últimos años. El tratamiento médico (particularmente con inhibidores de ACE combinado con aldosterona y beta bloqueantes) así como procedimientos electrofisiológicos (estimulación múltiple con resincronización atrio-biventricular) ha probado ser efectiva, mejorando el pronóstico en pacientes con ICC. Sin embargo, estos tratamientos siguen siendo paliativos y un montón de enfermedades cardiovasculares evolucionan hacia la insuficiencia del músculo cardíaco.
   El TxC continúa siendo el único tratamiento curativo de la ICC, pero su aplicación ha sido limitada secundariamente por la disminución de órganos donados, la edad de los receptores, y otros estrictos criterios de selección. Las alternativas quirúrgicas, como la CMP dinámica para la insuficiencia del VI usando el músculo dorsal ancho o las intervenciones sobre el remodelado y geometría del ventrículo izquierdo, también permanecen limitadas en su aplicación así como los aparatos de asistencia cardíaca implantables que están todavía en evolución, o el xenotrasplante que está en una fase temprana de investigación aún sin aplicación clínica.
   La enfermedad miocárdica isquémica, la principal causa de insuficiencia cardíaca, es un serio problema de la salud pública y también de la economía. Dado el aumento de la edad de la población, la insuficiencia cardíaca se está volviendo un gran problema clínico y una gran carga económica. Entonces, la investigación en insuficiencia cardíaca es de una importancia e interés relevante, involucrando especialidades como la biología celular y molecular, genética, biofísica e ingeniería biomédica.
   Históricamente, las técnicas de regeneración tisular basadas en la tecnología de trasplante celular han sido usadas para el tratamiento de las hemopatías (leucemia linfocítica crónica, anemia aplásica, inmunodeficiencias, mielomas), en oftalmología (trasplante de stem cells para regeneración corneal), y en ortopedia (implantación de condrocitos para defectos articulares).
   Investigaciones clínicas habituales tienen que ver con las siguientes especialidades: endocrinología (trasplante de islotes de Langerhans en diabetes mellitus), neurología (enfermedades de Hungtington y Parkinson, regeneración de médula espinal), hepatología (hepatocitos como puente al trasplante de hígado), miología (trasplante de mioblastos en la distrofia de Duchenne), en dermatología (implantación de queratinocitos en pacientes quemados) y para enfermedades vasculares periféricas (implantación de stem cells angiogénicas en isquemias crónicas de los miembros).
   La prevalencia de insuficiencia cardíaca severa y las claras limitaciones clínicas de las intervenciones convencionales han alentado al desarrollo de nuevos métodos basados en la regeneración de un conjunto de células miocárdicas contráctiles. Estos avances están basados en los recientes avances en la biología celular y molecular. Están surgiendo tecnologías nuevas para implantación celular, derivados de la cardiología intervensionista. Catéteres intracoronarios y endoventriculares basados en la liberación de células para angiogénesis y miogénesis terapéuticas han sido desarrollados.
   Los resultados alentadores de los estudios expe-rimentales han abierto el camino a las aplicaciones clínicas de la CMP celular en pacientes con cicatrices postinfarto aquiinéticas y no viables. El cultivo de células autólogas no plantea problemas inmunológicos, éticos, carcinogenesis o disponibilidad de donantes. Entonces, el desarrollo de la terapia celular para la insuficiencia cardíaca está progresando acorde con una rigurosa metodología científica, de la observación a la experimentación y de ahí a una cuidadosa evaluación de los resultados clínicos preliminares. El trasplante de células está siendo reconocido como una estrategia para mejorar la viabilidad miocárdica y para limitar el crecimiento del infarto (26, 34, 35). Los mayores desafíos para futuros programas de investigación son el preacondicionamiento para prediferenciar stem cells previas al trasplante, la optimización de la tasa de células sobrevivientes después del implante miocárdico, y el mejoramiento de las interacciones entre las células y el receptor (acople eléctrico y mecánico) (36-44).

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